• События в «S.T.A.L.K.E.R.: Чистое небо» разворачиваются раньше, чем в «S.T.A.L.K.E.R.: Тень Чернобыля», фактически концовка «Чистого неба» является началом «Тени Чернобыля».
• Деньги в новой игре тратятся намного быстрее и толковее, чем в первой игре. Здоровье игрока в новой игре медленно восстанавливается, но зато кровотечение стало более грозным фактором, так как само по себе полностью не проходит (может быть остановлено только бинтом, специализированной аптечкой или соответствующим артефактом).
• На смену статическим трекам пришла динамическая музыка. Во время нарастания напряжения во внутриигровых событиях (например, перестрелке) музыка переходит от мелодичной к напряжённой.
• На экране появляется предупреждение о находящейся рядом гранате — враги могут теперь кидать в игрока гранаты (на манер Crysis или Call of Duty).
• Полностью переработаны концепты ПДА. Теперь в нём можно найти всю информацию о войне группировок, на карте отображаются места вероятного присутствия противника (в том числе и мутантов) и так далее. Также теперь в нём нет разделов «Энциклопедия», «Местный фольклор», «Ранги» и «Данные».
• Теперь некоторые персонажи за отдельную плату могут давать наводки на тайники (но в этом плане в игре наблюдаются ошибки — эти же персонажи могут продать изведанный тайник второй раз, при этом он останется пуст, а на ПДА будет отмечен).
• Теперь главный герой может улучшать оружие и броню у механиков, которые присутствуют на базе каждой группировки (за исключением тех, которые не отмечаются на ПДА в разделе «Война группировок»). Следует заметить, что без апгрейдов оружие имеет такие низкие характеристики, что абсолютно не годится для боя. К тому же, апгрейды требуются даже для появления стандартных для данного оружия функций, например возможности крепления подствольника на АК-74.
• Оружие и броню можно ремонтировать у механиков и у некоторых других персонажей (Лесник в Рыжем лесу, командиры отрядов «Чистого неба» в Лиманске и Госпитале) за определённую цену (в зависимости от степени повреждения и от цены оружия/брони).
• Во всех локациях (кроме Лиманска, Госпиталя и ЧАЭС) размещены по несколько проводников — персонажей, способных за определённую плату (в зависимости от расстояния) мгновенно сопроводить игрока в определённое место. Доступность сопровождения в эти места зависят, во-первых, от того, заняты ли они враждующими для группировки, которой принадлежит проводник, объектами, и во-вторых, от того, побывал ли раньше в этом месте главный персонаж. Проводники своей группировки, по их словам, сопровождают бесплатно, но по неизведанным причинам это правило распространяется лишь на группировку «Чистое небо».
• Теперь в игре нет ранга «Новичок». Минимальный ранг теперь — «Опытный». Ранг «Новичок» остаётся только в сетевой игре.
• В мае 2009 года вышла украинская локализация игры, она устанавливается на русскую версию с любым патчем. По заявлению разработчиков, локализация — «еще более реалистично представляет каждую группировку, так например „Долг“ говорит на русском языке, а бандиты в основном говорят на суржике — что в комплексе добавляет особый колорит».
• Лидер группировки «Чистое Небо» Лебедев является бессмертным для оружия Наемника Шрама. Так, во время боя (и после него) за раздвижной мост в Лиманск , в Лебедева можно стрелять бесконечное множество раз из всех видов оружия, а он, лишь будет выдавать фразу: «Рад встречи, Наемник». Враждебность всей группировки при этом не изменяется.
• Если во время не убрать оружие при приближении к бойцам группировка «Долг», то некоторые из них (начальник тира на Агропроме, боец на заставе возле избушки Лесника в Рыжем лесу и др.) резким движением отбирают это оружие и вернуть его невозможно. Учитывая то, что для апгрейда оружия требуется значительное время и средства, потеря оружия таким образом может негативно сказаться на дальнейшем ходе игры.
• Шрам, преследуя Клыка, должен проникнуть в подвал барахолки, что расположилась на Свалке. По сценарию там его оглушили два Бандита и отобрали абсолютно все вещи, которые находились при Шраме. В дальнейшем одним из заданий Шрама будет «Вернуть свои вещи». Однако, если сбросить все вещи (в том числе защитный костюм) перед заходом в подвал и зайти в него абсолютно пустым, задание «Вернуть свои вещи» будет преследовать игрока на протяжении всей игры, пока тот все таки не убьет напавших на него Бандитов.