11 января 2005 года состоялся релиз игры для игровой консоли Nintendo GameCube. В конце этого же года игра вышла на PlayStation 2, а уже в 2007 году игру портировали на ПК и Nintendo Wii.

Общие продажи игры составили более 7 миллионов копий. В 2012 году игра была внесена в книгу Guinness World Records Gamer’s Edition, как самая продаваемая игра жанра Survival Horror.

В общей сложности, процесс создания Resident Evil 4 занял порядка пяти лет. Сюжет потребовал поездки в Европу, где команда провела одиннадцать дней в Великобритании и Испании, фотографируя архитектуру для текстур будущей игры — готические статуи, каменные тротуары и т. п.

Согласно обновлённому сценарию действия должны были происходить в мире, наполненным демонами, а главного героя теперь звали Данте. В сюжет были добавлены родители главного героя — мать Ева и отец — лорд Спенсер, бывший одним из основателей корпорации Umbrella. Результатом этой работы стало появление новой игры - Devil May Cry, о чём было объявлено в ноябре 2000 года.

В конце 2001 года возобновилась разработка Resident Evil 4. Синдзи Миками взял на себя режиссёрские обязанности вместо Сибаты и начал работать над версией, которая в итоге стала основной.

В более позднем интервью он отметил, что Capcom оказывала на него огромное давление и угрожала отменить серию, если игра не будет хорошо продаваться.

По словам нового продюсера, Хироюки Кобаяси, после того, основной упор игры переместился с жанра ужас на боевик, команда почувствовала огорчение и их трудно было стимулировать. Сама Capcom стала позиционировать четвёртую часть Resident Evil как «survival action».